Клинический разбор в общей медицине №01 2022

Мастоцитоз у взрослых — симптомы и лечение

Многие системные и кожные формы, как правило, лечатся одинаково. Терапия складывается из двух больших частей: симптоматической и цитостатической (химиотерапевтической). Выбор терапии мастоцитоза зависит от агрессивности процесса:

• Больные с вялотекущими формами мастоцитоза, а также с синдромом активации тучных клеток нуждаются в симптоматической терапии [18]. Основные меры предпринимаются для того, чтобы улучшить качество жизни больного.
• При агрессивном мастоцитозе вместе с симптоматическим проводят и противоопухолевое лечение.

Симптоматическая терапия

Симптоматическое лечение направлено на профилактику приступов и уменьшение симптомов мастоцитоза. Как правило, пациенты сами знают, какие факторы вызывают приступы болезни, и избегают их.

Чтобы снизить негативное влияние медиаторов на организм и уменьшить частоту и тяжесть приступов, необходим постоянный приём антигистаминных препаратов и стабилизаторов мембран тучных клеток:

• Антигистаминные препараты блокируют рецепторы гистамина. Оптимально применение «дневных» антигистаминных средств с длительным действием. Это эбастин, цетиризин, фексофенадин, лоратадин и др. [19]
• Стабилизаторы мембран тучных клеток— лекарства, блокирующие не только гистамин в крови, но и выброс вообще всех медиаторов. К таким препаратам относятся кромолин натрия и кетотифен [19]. Недостатком кромолина натрия является низкая доступность в РФ таблетированных форм. Кроме этого, приём препарата 3-4 раза в сутки может быть психологически трудным для некоторых больных. К неприятным побочным эффектам кетотифена относится сонливость.

Пациенты обычно хорошо переносят лечение антигистаминными средствами и стабилизаторами мембран тучных клеток, поэтому они подходят для длительного, в том числе многолетнего, приёма.

Применение антигистаминных препаратов у беременных. Большинство антигистаминных препаратов в России не разрешено к применению у беременных. Однако исследования показывают, что такие препараты, как цетиризин и лоратадин, безопасны для плода, поэтому их можно использовать в период беременности [23][24].

Для обезболивания родов можно применять эпидуральную или общую анестезию по протоколам оперативного вмешательства при мастоцитозе. Перед родами крайне важно ввести антигистаминный препарат и глюкокортикостероид, так как сама родовая деятельность и стресс могут привести к высвобождению медиаторов тучных клеток [8].

Чтобы уменьшить зуд, у отдельных групп больных используют мази с глюкокортикостероидами и PUVA-терапию — облучение кожи безопасными ультрафиолетовыми лучами с приёмом фотосенсибилизатора, который повышает чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам [15]. Многие пациенты отмечают улучшение самочувствия после лёгкого загара [22].

Для замедления процесса деминерализации костей и снижения риска переломов необходим постоянный приём антигистаминных средств, стабилизаторов мембран тучных клеток и препаратов кальция. Если развивается остеопороз, то применяют весь спектр препаратов, в том числе бисфосфонаты, блокаторы RANKL-рецепторов и малые дозы интерферона [10][20][21].

Чтобы справиться с изжогой, применяют антигистаминные препараты, действующие в желудочно-кишечном тракте: фамотидин, ранитидин.

В случае анафилактического шока в качестве срочной меры помогает подкожный укол адреналина, поэтому всем пациентам с мастоцитозом необходимо иметь при себе этот препарат. Адреналин поднимает артериальное давление и даёт время больному попросить о помощи. Оптимально использовать специальные шприц-ручки с адреналином (Anakit, Anahelp и др.). Если такого шприца-ручки нет, подойдёт и простой адреналин из ампулы в дозе 0,3 мг [19].

Когда люди с мастоцитозом обращаются за медицинской помощью по другим поводам, врачи должны уделять им особое внимание из-за повышенного риска анафилаксии. Например, в одном исследовании проанализировали частоту осложнений после общего наркоза. Было выявлено, что у пациентов с мастоцитозом частота тяжёлых осложнений общей анестезии в 40 раз выше, чем у пациентов без мастоцитоза [8]. Стандартная лекарственная подготовка, состоящая из комбинации антигистаминного и кортикостероидного препарата, монтелукаста и бензодиазепина, приводило к снижению числа осложнений после анестезии [8].

Как и при других редких заболеваниях, очень важно информировать пациентов и врачей о рисках при мастоцитозе. Для этого проводятся регулярные встречи больных и специалистов и издаются брошюры. Русскоязычное пособие для пациентов с мастоцитозом и их близких, где описываются действия при вакцинации и при общей анестезии, приведено в списке литературы [38][39].

Правильно подобранное симптоматическое лечение позволяет пациенту чувствовать себя лучше и жить полной жизнью.

Цитостатическое лечение

Разработанные варианты лечения направлены на уменьшение опухолевой массы — циторедукцию, которая в данном случае осуществляться с помощью химиотерапии. Химиотерапия показана только пациентам с агрессивным течением мастоцитоза. В крайне редких ситуациях применяют цитостатики и у больных с тяжёлыми медиаторными реакциями, но такой подход поддерживается не всеми специалистами.

Лечение пациентов с мутацией KIT D816V. В выборе терапии важен вариант мутации KIT-гена. Если в гене KIT выявлена мутация D816V, то в качестве основных препаратов применяют кладрибин и интерферон-альфа. Их эффективность примерно одинакова и составляет около 50 % [18].

• Интерферон-альфа — не химиопрепарат. Это иммунопрепарат, который лишён многих побочных действий цитостатиков (выпадения волос, угнетение иммунитета и др.). Чаще всего в дни введения интерферон вызывает симптомы, подобные гриппу: ломоту в суставах и боль в костях, но они быстро проходят. Интерферон был изобретён давно и до сих пор с успехом используется для лечения агрессивных форм мастоцитоза. Его необходимо вводить подкожно. В целом препарат неплохо переносится, поэтому с него часто начинают лечение. Однако результата иногда приходится ждать несколько месяцев.
• Кладрибин используют, когда необходимо быстро удалить максимальное число опухолевых клеток. Риск тяжёлых осложнений у кладрибина немного выше, чем у других препаратов, хотя препарат в целом переносится хорошо. Его эффективность около 55 %, но действует он значительно быстрее, чем другие лекарства [26].

При лечении агрессивного мастоцитоза хорошо действуют ингибиторы тирозинкиназ — группа препаратов с «точечным» воздействием на фермент тирозинкиназу, активность которой имеет весомый вклад в развитие болезни. Препараты точечного воздействия ещё называют «таргетными» (от англ. target — «мишень»). При мастоцитозе пробовали применять дазатиниб, нилотиниб и мазитиниб, однако они оказались малоэффективны и в повседневной практике от них отказались [33]. Самые эффективные препараты этой группы — иматиниба мезилат, мидостаурин и авапритиниб.

• Мидостаурин даёт положительный противоопухолевый эффект у 60 % пациентов, что сопровождается не только уменьшением опухолевой массы и улучшением анализов, но и урежением приступов и улучшением общего самочувствия [27]. Препарат недавно зарегистрирован в России и начинает входить в клиническую практику лечения пациентов с мастоцитозом.
• Авапритиниб появится в ближайшие годы. По результатам клинических исследований, он оказался более действенным, чем мидостаурин, как по противоопухолевому эффекту, так и по уменьшению симптомов [32].

Лечение пациентов без мутации KIT D816V. До 15 % пациентов с системным мастоцитозом не имеют мутации KIT D816V. У таких пациентов эффективен иматиниб [29][30]. Этот препарат способен подавлять некоторые ферменты опухолевых клеток и полностью вылечивать от ряда заболеваний. Препарат достаточно безопасен, но чувствительны к нему только пациенты, у которых не обнаружена мутация KIT D816V [29].

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток — единственный метод, который может излечить мастоцитоз. Однако процедура сопряжена с рисками, поэтому её можно применять только в ситуации, когда все остальные способы терапии уже испробованы.

Причины

Мастоцитоз встречается в двух формах – кожной и системной.

Кожные формы мастоцитоза встречаются в основном у детей и бывают редко, нет различий в поражении у девочек и мальчиков. Чаще всего страдают дети до 2 лет, большая часть случаев болезни самопроизвольно проходит к подростковому возрасту.

Однако существует еще и взрослая форма – системный мастоцитоз, он протекает тяжелее и не имеет склонности к самоустранению.

Точные причины развития системного мастоцитоза и механизмы его формирования до сих пор неизвестны, выдвигаются теории о поражении некоторых хромосом с передачей данного типа болезни аутосомно-доминантно. Однако половина больных не имеют семейной предрасположенности.

Проявления системного мастоцитоза

При системном мастоцитозе внутренние органы пропитываются тучными клетками параллельно с поражением кожи или без него.

При этом в пораженных органах проявляются специфические нарушения, связанные с их работой. Чаще всего поражаются:

• печень, с ее увеличением, уплотнением и фиброзными узлами (ткани печени замещаются на соединительную ткань),
• костная система, с образованием участков остеопороза (размягчения кости) и остеосклероза (замещение кости на соединительную ткань), болями в костях,
• лимфоузлы, с их увеличением и болезненностью,
• пищеварительный тракт, с диареей и язвенными поражениями,
• селезенка, с ее резким увеличением,
• костный мозг с его изменениями и замещением нормальных клеток на мастоциты, либо с поражением костного мозга с формированием лейкоза,
• нервная ткань.

Проявления кожных форм

При данной форме поражения затрагивают в основном кожные покровы. При этом основными симптомами являются

• кожный зуд,
• краснота кожи,
• приступы сердцебиений,
• снижение давления,
• периодические подъемы температуры.

Это проявления выхода из тучных клеток особых веществ – гистамина и его аналогов.

Мастоцитоз характеризуется пятью основными типами поражений кожи.

1. Макуло-папулезные проявления. При этом возникают множественные красно-коричневые пятнышки с сильной пигментацией. При проведении особой пробы трением (проба Дарье-Унны) они приобретают вид красных бугорков.

2. Узловой тип – появление внутри кожи множественных шаровидных узлов размерами до 1 см, плотной консистенции красного, розового или желтого цвета. Поверхность узлов гладкая, проба Дарье-Унны отрицательная. Узлы могут сливаться в бляшки.

3. Формирование мастоцитом – единичные узлы размером от 2 до 5 см, гладкие или сморщенные в «апельсиновую корочку», консистенции резины. Может возникать до 3-4 узлов на шее, туловище, предплечьях. Тест Дарье-Унны положительный, а при травмировании поверхности узла на нем могут возникать пузырьки или гнойнички, покалывание. При обратном их развитии кожа над ними западает и морщится.

4. Эритродермическая или диффузная форма — это крупные зудящие очаги коричнево-желтого цвета в области подмышек или ягодичных складок. Они имеют неправильную форму с четкими границами, на ощупь плотные. Поверхность за счет трения может изъязвляться, возникают расчесы и трещины. По мере прогрессирования очаги расползаются, и кожа становится плотной, консистенции теста, цвет ее от розового до темно-коричневого. Тест Дарье-Унны резко положителен, а незначительные травмы очагов дают образование пузырей и зуда. Постепенно процесс регрессирует.

5. Телеагиоэктазийная форма в основном возникает у женщин и проявляется красно-коричневыми пятнами, состоящими из скопления расширенных подкожных сосудов. Эти пятна различной формы и размера, расположены на резко пигментированной кожной основе. На месте их трения возникают волдыри, поражается в основном грудь и конечности, возможен зуд и распространение процесса на кости.

Формы мастоцитоза

Исходя из клинических особенностей, течения болезни и возраста ее начала выделяют формы болезни:

• Младенческая кожная форма мастоцитоза: в среднем возраст поражения — до 2 лет, симптомы постепенно исчезают, нет трансформации в системный процесс.
• Солитарные (единичные) мастоцитомы: образование очагов поражения, ограниченных несколькими зонами (узлами).
• Кожная форма мастоцитоза подростков или взрослых: при ней часты системные поражения, но они не будут прогрессировать. Однако и полного излечения также не происходит.
• Кожная форма, аналогичная предыдущей, но с возможностью перехода в системный мастоцитоз, который поражает внутренние органы.
• Системная форма с поражением внутренних органов.
• Злокачественная форма мастоцитоза в виде тучноклеточной лейкемии. Это особо тяжелая форма с неблагоприятным прогнозом и быстрым течением.

Фото: сайт кафедры дерматовенерологии Томского военно-медицинского института

Диагностика

Основа диагностики – это клинические проявления и обнаружение в тканях и коже большого количества тучных клеток.

Прежде всего, исследуют кровь, обнаруживая в ней сдвиги формулы, большое количество тучных клеток и продуктов их жизнедеятельности (гистамина и триптазы).

Проводят биопсию кожи, органов и костного мозга с определением обилия тучных клеток, определяют вид и аномалии их развития (особенно опухолевые).

Проводится хромосомный анализ с определением аномалий связанных особенно с 11 и 20 хромосомами, реже 5 и 7-ой.

Дополнительно проводится рентген костей с определением уровня поражения клеток, а также денсистометрия и МРТ костной ткани.

Для диагностики нарушений внутренних органов проводят УЗИ и КТ, особенно для печени или селезенки. При поражении пищеварительного тракта необходимо проведение эндоскопических методов диагностики.