Высокая распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ), ее доказанная роль в развитии злокачественных новообразований половых органов свидетельствуют об актуальности данной проблемы. В настоящее время известно более 150 типов вируса папилломы человека (ВПЧ), 40 из которых вызывают заболевания аногенитальной области. По степени канцерогенного риска согласно классификации IARC (International Agency for Research on Cancer), в 2012 г. выделено три группы ВПЧ: канцерогенные — 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-й (1-я группа), вероятно канцерогенные — 26, 30, 34, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82, 69, 85 и 97-й (2-я группа: 2А, 2В), неканцерогенные — 6, 11-й и др. (3-я группа). Все типы подразделены на определенные филогенетические группы. Наибольший клинический интерес представляет филогенетическая группа α, к которой относятся следующие типы ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР): α5 (ВПЧ 51), α6 (ВПЧ 56), α7 (ВПЧ 18, ВПЧ 39, ВПЧ 45, ВПЧ 59), α9 (ВПЧ 16, ВПЧ 31, ВПЧ 33, ВПЧ 35, ВПЧ 52, ВПЧ 58) [1, 2]. Разделение по группам важно для динамического наблюдения за вирусной инфекцией и более точного прогнозирования ее развития, так как разные типы ВПЧ обладают разным онкогенным потенциалом, а также способностью к персистенции [3, 4].
Известно, что распространенность различных генотипов ВПЧ, как в разных регионах мира, так и в России варьирует. В настоящее время условно выделяют «европейские» (16, 18, 31, 33, 45-й и т. д.) и «азиатские» типы ВПЧ (52, 58, 59, 65-й и др.). ВПЧ 52-го и 58-го типов принадлежат к филогенетической группе α9, ВПЧ 59-го типа относятся к группе α7 (обе группы являются наиболее вирулентными для эпителия шейки матки), и данные типы вирусов представляют большой клинический интерес [5]. Следует отметить, что ВПЧ 52-го и 58-го типов 20 лет назад встречались крайне редко либо не встречались вообще, в то время как в настоящее время их доля составляет от 5,7 до 30,8% [6]. Установлено, что риск развития плоскоклеточной карциномы по классификации IARC выше для ВПЧ 52-го и 58-го типов, 59-го типа — 1,08, риск развития аденокарциномы выше для ВПЧ 59-го типа.
По данным метаанализа 2012 г., включающего 437 исследований, получены следующие данные: для ВПЧ 52-го типа общая инфицированность составила 8%, число случаев выявления ВПЧ 52-го типа при CIN I составило 13,8%, при CIN II — 16,4%, CIN III — 10,2%, при инвазивном раке — 3,5%. Общая распространенность ВПЧ 58-го типа составила 6,3%, при CIN I — 9,6%, CIN II — 12%, CIN III — 9%, при инвазивном раке — 4,4%. ВПЧ 59-го типа имеет распространенность 3,1%, при CIN I выявление составило 5%, CIN II — 4,7%, CIN III — 2,2% при инвазивном раке — 1,3% [7]. По данным литературы, существуют разноречивые показатели распространенности «азиатских» типов ВПЧ при раке шейки матки (РШМ). Так, распространенность ВПЧ 52-го при инвазивном составляет от 2,2 до 27% [8—15], ВПЧ 58-го типа обнаруживали от 1,6 до 28,5% [5, 8, 10, 11, 13, 16, 17], ВПЧ 59-го типа — в 0,5—2,2% случаев [11, 12].
Изменение эпидемиологической ситуации в отношении ВПЧ наряду с изменением в последние годы структуры CIN [1, 6, 18, 19] диктует необходимость продолжения изучения распространенности и роли типов ВПЧ, обладающих высоким онкогенным потенциалом, при CIN. Данные по исследованию частоты выявления «азиатских» типов ВПЧ ВР, включая 52-й и 58-й типы, их роли в развитии предраковых заболеваний шейки матки в популяции женского населения России немногочисленны. Отечественными авторами показано, что 52 и 58-й типы ВПЧ являются причиной аномальной цитологии в 22,4% [20].
Цель исследования — определить особенности течения цервикальной ПВИ, ассоциированной с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ.
Материал и методы
В проспективное исследование в результате целенаправленного отбора включены 84 пациентки в возрасте 18—58 лет с цервикальной, обусловленной 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, обследованные на специализированном приеме по патологии шейки матки женской консультации Омска. Средний возраст инфицированных пациенток составил 29,9±1,0 года (медиана и интерквартильный размах — 27 (23,0—32,5 года). Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет, позитивный цервикальный ВПЧ-тест на наличие 52, 58 и 59-го типов, информированное согласие пациентки. Критерии исключения: беременность и лактация, отказ от участия в исследовании.
Комплексная диагностика включала жидкостную цитологию (Bethesda, 2001); кольпоскопическое исследование; гистологическое исследование цервикальных биоптатов и эндоцервикальных образцов и расширенный скрининг для дифференциального выявления ДНК ВПЧ, включая определение ВПЧ ВР 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-го типов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (тест-система РеалБест ДНК ВПЧ ВКР генотип) [1]. При трактовке вирусной нагрузки ВПЧ учитывали порог клинической значимости — 3 lg на 105 клеток, порог прогрессии (более 5 lg на 105 клеток) [21].
Статистический анализ данных проводился с применением пакета Statistica 6, возможностей MS Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р
принимался равным 0,05. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро—Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий — с помощью
F
-критерия Фишера. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде
M±SE
, где
M
— среднее выборочное,
SE
— стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, указывались медиана (P 0,5), 25-й перцентиль (P 0,25) и 75-й перцентиль (P 0,75). При анализе таблиц сопряженности оценивались значения информационной статистики Кульбака (статистика 2I).
Что это за болезнь
ВПЧ – широко принятая в обращение аббревиатура, под которой скрывается вирус папилломы человека.
Заболевание легко передается от больного пациента к здоровому.
Отличается возможностью в течение длительного времени существовать в организме, ничем о себе не напоминая.
Собственно, последний факт и является основной особенностью вируса.
Он может жить в теле человека годами, а тот даже не будет подозревать о том, что он заражен.
Оказавшись в организме при определенном стечении обстоятельств вирус начинает негативно влиять на процессы деления клеток.
В результате на кожном покрове и слизистых оболочках появляются небольшие новообразования.
В большинстве своем они носят доброкачественный характер.
Врачи заостряют внимание пациентов на том, что наибольшую опасность представляют патологические образования, расположенные на внутренних органах.
Вирус передается достаточно легко.
Этим объясняется его широкая распространенность в популяции людей.
Некоторые разновидности патогена обладают онкогенной активностью, однако есть она не у всех штаммов.
Если заражение произошло, пациенту рекомендуется взять заболевание под контроль.
Сегодня полностью избавиться от болезни, к сожалению, невозможно, однако можно эффективно взять ее под контроль.
Для этого достаточно соблюдать рекомендации врача относительно терапии патогена.
Стоит помнить о том, что наличие в организме даже онкогенных штаммов – это ни в коем случае не приговор и не повод для того, чтобы отчаиваться.
В конце концов, существуют эффективные способы контроля заболевания, которые в том числе помогают и предотвратить развитие онкологии.
Результаты
В возрасте моложе 35 лет (включительно) были 79,8±4,4% пациенток группы наблюдения. Распределение инфицирования шейки матки 52, 58 и 59-м типами ВПЧ в зависимости от возраста было следующим: ранний репродуктивный возраст (18—25 лет) — 33 пациентки, средний (26—35 лет) — 34, старше 36 лет — 17.
Проведен анализ частоты ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, которые подразделяют на клиническую (экзофитная кондилома), латентную (отсутствие клинических, морфологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ), субклиническую форму (невидимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляются только при кольпоскопии и/или морфологически), CIN I—III степени и РШМ [1]. Случаев клинической формы ПВИ не наблюдалось. Среди инфицированных женщин наблюдались пациентки с CIN (46—54,8%), относительно латентной формой инфекции без клинических ее проявлений (12—14,3%), субклинической формой инфекции (24—28,6%) и РШМ (2—2,4%).
В зависимости от тяжести гистологически верифицированного предрака CIN I установлена в 51,2%, CIN II — в 32,5%, CIN III — в 16,3% наблюдений.
При анализе частоты форм ПВИ, ассоциированной с изучаемыми типами в зависимости от возраста обращало внимание отсутствие существенных различий при латентной форме во всех возрастных группах (р
>0,05) (табл. 1). В свою очередь при наличии цервикальной патологии наглядно проявляется влияние возрастного фактора. Так, субклиническая форма ПВИ доминировала у пациенток раннего репродуктивного возраста по сравнению с таковой у пациенток 26—35 лет (
р
=0,05), у которых отмечено преобладание CIN (
р
=0,02). Не установлено существенных различий по степени тяжести CIN (I—III cтепени) в зависимости от возраста. Два случая РШМ, ассоциированного с 58-м типом ВПЧ, наблюдались в группе женщин старше 36 лет. Установлена прямая слабой силы, статистически значимая корреляция формы ПВИ и возраста (rS=+0,21;
p
=0,0517).
Таблица 1. Формы папилломавирусной инфекции, ассоциированной с 52, 58 и 59-м типами, в зависимости от возраста
При изучении характера инфицирования (моно-, сочетанное) установлено, что инфицирование шейки матки с участием одного из изучаемых типов ВПЧ наблюдалось у 37 (44%) пациенток: 52-й тип — у 19, 58-й тип — у 13, 59-й тип — у 5 (табл. 2). У 44 (52,4%) женщин наблюдалось сочетание с другими типами ВПЧ ВР 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 и 56-м (наиболее часто встречались 16, 31 и 56-й типы), в трех случаях отмечено сочетание двух из 52, 58 и 59-го типов.
Таблица 2. Частота выявления ВПЧ 52, 58 и 59-го типов у женщин с ПВИ
Особое внимание было уделено моноинфекции изучаемых типов ВПЧ. Среди 37 женщин, у которых был выявлен один из типов (52, 58, 59-й), распределение форм заболевания было следующим: латентная — у 5 больных, субклиническая — у 12, CIN — у 19, рак — у 1. Цервикальная неоплазия (CIN и РШМ) составила при моноинфекции 20 (54%) случаев, при сочетанной форме — 28 (59,6%) случаев, что не имело статистически значимых различий (р
=0,3973). Частота CIN при моноинфекции 52-го типа — 6 наблюдений из 19 данного типа, при моноинфекции ВПЧ 58-го типа — 10 из 13, при моноинфекции ВПЧ 59-го типа — 3 из 5 наблюдений, РШМ (1 случай) — при моноинфекции ВПЧ 58-го типа (рис. 1).
Рис. 1. Распределение ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки при моно- и сочетанной формах инфекции.
Проведена оценка вирусной нагрузки ВПЧ 52, 58 и 59-го типов среди 84 инфицированных женщин (включая моно- и сочетанное инфицирование) (табл. 3). В 30 случаях ее уровень был ниже порога клинической значимости, в 30 случаях вирусная нагрузка ВПЧ 52, 58 и 59-го типов была в пределах от 3 до 5 lg на 105 клеток, в 33 случаях вирусная нагрузка была выше порога прогрессии. Превышение порога прогрессии варьировало в диапазоне 25—46,7% в зависимости от типа ВПЧ (рис. 2).
Таблица 3. Распределение уровня вирусной нагрузки по типам ВПЧ в группе обследованных пациенток (моно- и сочетанная инфекция) Примечание. * Здесь и в табл. 4: число наблюдений вирусной нагрузки не совпадало с числом обследованных пациенток в связи с сочетанным инфицированием.
Рис. 2. Вирусная нагрузка ВПЧ 52, 58 и 59-го типов у женщин с ПВИ.
При анализе взаимосвязи клинических форм ПВИ и уровня вирусной нагрузки установлено двукратное превышение случаев c нагрузкой, превышающей 5 lg на 105 клеток, у женщин с CIN: 25 против 10 (менее 3 lg на 105 клеток) и 11 (от 3 до 5 lg на 105 клеток) случаев, p
=0,0091 (табл. 4).
Таблица 4. Зависимость формы ПВИ при 52, 58 и 59-м типах ВПЧ (моно- и сочетанная инфекция) от вирусной нагрузки
В случае моноинфекции латентная форма не сопровождалась нагрузкой выше порога прогрессии, субклиническая форма протекала на фоне превышения порога прогрессии в 1 случае против остальных 11, в то время как ЦИН и РШМ — в 13 против 7 случаев с меньшей вирусной нагрузкой (табл. 5). Установлено наличие статистически значимой связи между тяжестью формы ПВИ и уровнем вирусной нагрузки 52, 58 и 59-го типов (2I=16,29; p
<0,05).
Таблица 5. Формы ПВИ при моноинфекции 52, 58 и 59-м типами ВПЧ
Согласно данным исследований, основанных на большом клиническом материале, среди различных возрастных групп повышение уровня вирусной нагрузки увеличивает тяжесть поражения шейки матки ВПЧ [5, 20, 22—24]. Согласно исследованию G. Shen и соавт. [25], отмечена положительная корреляция между уровнем вирусной нагрузки и степенью поражения шейки матки. Полученные нами данные доказывают влияние вирусной нагрузки для 52, 58 и 59-го типов ВПЧ на прогрессирование цервикальной неоплазии.
ВПЧ онкогенного типа: как передается
От 60 до 70% заболевших или носителей инфицируются половым путем.
Играют роль все виды коитусов, так как вирус может находиться на слизистой рта, влагалища или прямой кишки.
При этом анальные контакты снижают местную резистентность у мужчины, повышая риски заражения.
Воротам для вхождения инфекционного агента чаще становятся места травм или мацерации слизистой, или кожи.
Пик инфицирования приходится на 20-30 лет.
Мужчины и женщины заражаются одинаково часто.
Заражение контактно-бытовым путем происходит гораздо реже.
Здесь на первое место также выходят раневые поверхности кожи или слизистых (обширные ранения, расчесы, ожоги).
Возможен и вертикальный путь заражения.
Плод может получить вирус от матери внутриутробно.
Или при прохождении через родовые пути в случае, когда имеется клинически развернутый вирусный процесс у матери.
Выводы
1. Среди когорты женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки, ассоциированной с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, значительная доля женщин моложе 35 лет (79,8%).
2. Установлен возрастзависимый характер частоты субклинической формы инфекции и цервикальной неоплазии у инфицированных женщин.
3. Папилломавирусная инфекция, ассоциированная с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, сопровождалась наличием CIN и рака шейки матки в 57,1% случаев.
4. Высокая частота цервикальной неоплазии при моноинфекции (54%), сопоставимая с ее частотой при сочетании с другими типами ВПЧ ВР (59,6%; р
>0,05), а также взаимосвязь тяжести поражения с уровнем вирусной нагрузки подтверждают высокий риск формирования предрака и рака шейки матки при наличии моноинфекции 52, 58 и 59-го типов ВПЧ.
