Терапия при метастатической меланоме – экспертное мнение.

Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.

Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.

В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.

Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки. Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»):

• Кейтруда – Пембролизумаб
• Опдиво — Ниволумаб
• Ервой – Ипилимумаб
• Зелбораф – Вемурафениб
• Тафинлар – Дабрафениб

Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.

Получить программу лечения

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки. Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда?

В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг). У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).

Безопасна ли Кейтруда?

Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко. Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).

Введение Рак кожи является огромной проблемой общественного здравоохранения, при этом немеланомный рак кожи (от англ. non-melanoma skin cancer, NMSC) является наиболее распространенным, а меланома — шестым по распространенности в США. Число агрессивных злокачественных новообразований кожи быстро возросло, и в настоящее время в США ежегодно диагностируется> 90 000 кожных меланом (от англ. malignant melanomas, MM) и почти 3000 клеток Меркеля (от англ. Merkel cell carcinomas, MCC) (1, 2).

Хотя базально-клеточный рак (BCC) и кожно-плоскоклеточный рак (cSCC) часто контролируются с помощью наружных местных средств, тем не менее по оценкам ежегодно отмечаются несколько тысяч смертей от данных заболеваний (3, 4).

Несмотря на стремительный рост заболеваемости раком кожи, значительный успех в области иммунотерапии обещает большие перспективы. Например, общая трехлетняя выживаемость по поводу метастатической меланомы увеличилась в 5 раз: с 12% при химиотерапии дакарбазином (DTIC) до 58% при комбинированной иммунотерапии ингибиторами контрольной точки — ипилимумабом и ниволумабом в 2022 году (5 6).

Действительно, в 2022 году James Allison (7) иTasuku Honjo (8) были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие CTLA4 (цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного антигена 4) и PD-1 (от англ. programmed-death 1), которые являются важным компонентом иммунотерапии.

В этом обзоре основное внимание будет уделено раку кожи, иммунотерапии опухолей, причинам иммуногенности рака кожи. Далее будет рассмотрен исторический аспект иммунотерапии меланомы, с особым акцентом на том, как результаты этих исследований выявили взаимодействие опухоли с иммунитетом в целом. Затем будет обсуждено применение иммунотерапии для лечения других видов рака кожи. Несмотря на хорошие результаты в области иммунотерапии, по крайней мере, половина пациентов с запущенным / метастатическим раком кожи до сих пор не вылечиваются и этой терапией. Значительный успех в этой области был достигнут за последние 5 лет благодаря большому количеству исследований. Таким образом, мы закончим подробным рассмотрением современного понимания механизмов возникновения резистентности к иммунотерапии, включая первичную и адаптивную резистентность.

Почему рак кожи настолько иммуногенен для Т-клеток?

Заболеваемость раком кожи повышена у пациентов с иммуносупрессией Т-клеток. Это отражает как основную опухолевую иммуногенность, так и очень большое значение Т-клеток при наблюдении за этими заболеваниями и борьбы с ними. Как CD4 + иммуносупрессия (ВИЧ / СПИД), так и CD8 + иммуносупрессия (трансплантация органов) были связаны с повышенным риском и худшим прогнозом cSCC (9, 10), BCC (9), MCC (11) –13), саркома Капоши (KS) (14) и MM (14), с наиболее устойчивыми эффектами, наблюдаемыми при cSCC, MCC и KS (15).

У пациентов с нормальным иммунитетом возникающие иммуногенные опухоли кожи удаляются, если только опухоль не разрушается иммунотерапией.

Считается, что антигенность злокачественных опухолей кожи происходит от ассоциированных с опухолью антигенов, неоэпитопов и / или вирусных онкопротеинов. Меланомы чрезмерно экспрессируют антигены, ассоциированные с опухолью (например, антигены MAGE, MART1 / MLANA, NY-ESO1), которые делают их восприимчивыми Т-клетками. Т-клетки, распознающие эти антигены, избегают отрицательной селекции в тимусе (16).

Методы секвенирования также установили, что большинство онкологических заболеваний кожи, включая MM (17), cSCC (18, 19), BCC (20) и вирус-отрицательный MCC (VN-MCC) (21), также имеют очень высокую опухолевую мутационную нагрузку (от англ. tumor mutational burden,TMB). В значительной степени мутации обусловлены с УФ, создающим новые опухолевые эпитопы (22–24). Действительно, cSCC, VN-MCC и меланома имеют самый высокий ТМB из всех солидных опухолей (25). ТМB является предиктором иммунотерапии, подтверждая вывод о большом вкладе неоантигенов в иммуногенность при большинстве видов рака (17, 26).

В отличие от большинства видов рака кожи, которые имеют высокий уровень ТМB, вирус-положительный рак кожи (KS и вирус-положительный-MCC (VP-MCC)) имеют чрезвычайно низкий уровень ТМB, сходный с раком, который плохо реагирует на иммунотерапию, такую ​​как рак поджелудочной железы или увеальная меланома (17, 21, 27).

Несмотря на низкий ТМB, и KS, и VP-MCC часто реагируют на иммунотерапию против PD-1. Вместо мутаций антигенность при этих заболеваниях определяется экспрессией вирусных белков из онковирусов (человеческий вирус герпеса 8 (HHV-8) и полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) соответственно) (28, 29), которые представляют собой CD8 + и CD4 + T -клеточные антигены (30, 31).

Это клиническое наблюдение позволяет предположить, что реакция на иммунотерапию может быть вызвана несколькими антигенами и, как следствие, что рак с высоким ТМB просто с большей вероятностью продуцирует реактивные антигены, чем опухоли с низким ТМB.

В пользу данной гипотезы свидетельствует тот факт, что реакция на иммунотерапию PD-1 при меланоме кожи с низким уровнем ТМВ может быть снижена (или вовсе исчезнет) при потере одного антигена HLA (32).

Также регрессия инфильтрирующего опухоль лимфоцита (от англ. tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) может быть опосредована одним эпитопом (33). Терапевтически это подразумевает, что запуск распознавания солидных опухолей с помощью вакцины или клеточной терапии, ограниченной несколькими эпитопами (трансгенный Т-клеточный рецептор (TCR) и / или трансгенный рецептор химерного антигена (CAR) -T) (34) может обеспечить адекватный иммунный ответ, особенно в сочетании с терапией, направленной на микроокружение и / или механизмы резистентности опухоли.

Прогресс иммунотерапии при меланоме

Меланома кожи возникает в результате мутаций в меланоцитах кожи, специализированных пигментных клетках, которые происходят из предшественников нервного гребня. Эти клетки нервного гребня очень подвижны при эмбриогенезе, и меланома сохраняет эту высокую склонность к метастазированию / распространению (35).

Таким образом, хотя меланома составляет ~ 1–2% всех случаев рака кожи (4), она является основной причиной смертности от рака кожи. Меланома имеет сильную ультрафиолетовую ассоциацию (4) и обладает значительной иммуногенностью благодаря большому количеству ассоциированных с опухолью мутаций УФ-сигнатуры (25).

В конце 1800-х годов Coley разработал внутрилегочную иммунотерапию при меланоме. Тем не менее, его инъекции убитых стрептококков и бактерий Serratia были гораздо менее эффективными при меланоме, чем при саркомах (36, 37), и поэтому в течение многих десятилетий иммунотерапия меланомы не проводилась.

В начале 1970-х вновь возник интерес к иммунотерапии меланомы. Высокодозированные Bacillus Calmette-Guérin (BCG, БЦЖ) вводили пациентам с метастазами меланомы кожи, что приводило к локальным и некоторым отдаленным регрессам опухоли (38, 39).

Однако токсичность и одновременное становление химиотерапии DTIC ослабили широкое использование БЦЖ при меланоме (40), хотя иммунотерапия БЦЖ была принята для лечения рака мочевого пузыря. В 2017 году механизмы ответа БЦЖ при меланоме были выяснены и включают в себя сложный механизм между опухолевыми клетками (повышенная экспрессия HLA класса I), Т-клетками (повышенная инфильтрация и активация CD8 + Т-клеток) и изменениями микроокружения (реполяризация макрофагов), которые повысили противоопухолевый иммунитет (41).

Следующий набор иммунотерапевтических средств, которые будут испытаны при меланоме, включал цитокиновую терапию. Интерфероны типа I являются полифункциональными и не только активируют Т-клетки, но также усиливают представление собственных опухолевых антигенов и воздействуют на другие клетки, такие как макрофаги, а также ингибируют Т-регуляторные клетки (Tregs) (42).

Интерфероны были наиболее эффективны как адъювантная терапия (то есть дополнительное лечение, назначаемое после операции), особенно у пациентов с изъязвленными опухолями (43). Тем не менее, низкие показатели ответа и высокая токсичность ограничивали преимущества. Интерлейкин 2 (IL-2) является фактором роста цитокинов, который способствует делению Т-клеток и других лимфоцитов. В токсической дозировке ИЛ-2 вызывал реакции в метастатических вариантах с частотой ответов порядка 10–20% (44).

Позднее было признано, что это открытие частично объясняется парадоксальной природой IL-2, которая способствует не только пролиферации CD8 + T-эффекторных клеток, но также пролиферации Tregs. Двойственная природа IL-2 была продемонстрирована экспериментами на мышах, где у животных с дефицитом IL-2 развился аутоиммунная реактивность (45).

Ряд клеточных методов были протестированы на меланоме. К ним относятся методы лечения с использованием TIL (где опухолевые лимфоциты размножаются in vitro), эндогенные клеточные методики (когда увеличиваются циркулирующие Т-клетки, распознающие специфические опухолевые антигены) и более недавно трансгенные Т-клеточные методы (где клетки CD8 + и CD4 + трансдуцируют либо TCR или CAR для создания опухолевой специфичности) (46–52).

Были опубликованы некоторые впечатляющие результаты в виде ответов на терапию и продолжающиеся ремиссии продолжительностью более 5 лет. Однако большинство пациентов, получавших лечение, до настоящего времени не имели долгосрочной эффективности. Таким образом, существует большой интерес к сочетанию клеточной терапии с другими методиками для улучшения распознавания Т-клетками опухолевые клетки. Также идет поиск методов преодоления «истощения» иммунных клеточных ответов и / или содействия созданию более благоприятного микроокружения.

В 2015 году был одобрен первый внутрилегочный онколитический вирус. Talimogene laherparepvec (T-vec) представляет собой генно-модифицированный вирус герпеса, который не является патогенным и преимущественно реплицируется в опухолевых клетках, что приводит к гибели клеток меланомы с помощью множества механизмов, включая повышенную экспрессию антигена.

T-vec также экспрессирует гранулоцитарный / макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), чтобы способствовать созреванию и функционированию специализированных антиген-презентирующих клеток (APCs), включая дендритные клетки в микроокружении. T-vec ассоциируется с общим уровнем ответа 26%, с более высоким ответом при инвазивных поражениях по сравнению с неинвазивными (53). Изучаются различные другие онколитические вирусы, а также комбинации T-vec с другими методами иммунотерапии.

Были предприняты многочисленные терапевтические подходы в виде вакцинации против меланомы. Недавно на ранних фазах испытывались опухолеспецифичные неоантигены в вакцинах (54, 55).

Данные исследования продемонстрировали генерацию опухолеспецифических Т-клеточных иммунных ответов и раннюю клиническую активность. Эффективность и оптимальные сроки лечения вакциной в настоящее время изучаются. Недавнее был определен HLA-лиганд меланомы, т.е. опухолеспецифичные пептиды (неоантигены и / или сверхэкспрессированные опухолевые антигены), которые представлены на меланоме, дают значительные перспективы для дальнейшего совершенствования вакцины (56).

Безусловно, наибольший успех при иммунотерапии меланомы был достигнут при использовании ингибиторов иммунной контрольной точки. Первым в клинику поступил ипилимумаб, моноклональное антитело против CTLA4, которое нацелено на взаимодействие между АПК (антигенпрезентирующими клетками) и T-клетками. Во время антигенспецифической активации лимфоцитов один из белков В7 (также называемый CD80 и CD86) на АПК связывается с CD28 на Т-клетке, который стимулирует активацию и индуцирует экспрессию CTLA4. CTLA4 на Т-клетках затем конкурирует с CD28 за связывание с В7 и, таким образом, ингибирует активацию Т-клеток (7, 57, 58).

Несмотря на то, что монотерапия ипилимумабом при метастатическом раке имеет частоту ответов <20%, потенциал для долгосрочных ответов и улучшения общей выживаемости привел к одобрению данного препарата со стороны FDA (от англ. Food and Drug Administration — Управление по контролю за продуктами и лекарствами) в 2011 году (6, 59, 60).

В 2014 году FDA одобрило два ингибитора PD-1, которые нацелены на передачу сигналов PD-1 / PD-L1 (лиганд 1 PD-1) между Т-клеткой и опухолевой клеткой или Т-клеткой и АПК (8). Как пембролизумаб, так и ниволумаб в качестве монотерапии связаны с частотой ответа ~ 40–45% (6, 61). Добавление ипилимумаба к пембролизумабу или ниволумабу улучшает степень ответа на ~ 10%, но приводит к значительному увеличению токсичности, включая заметно повышенную частоту иммуноопосредованных нежелательных явлений (6).

Помимо ингибиторов иммунной контрольной точки, недавно были одобрены ингибиторы BRAF (BRAFi) и MEK для лечения меланомы кожи с мутациями BRAF V600 (62). В соответствии с результатами, полученными после применения ингибиторов тирозинкиназы (TKI, ТКИ) при других показаниях, меланома обычно развивает устойчивость к ингибированию BRAF / MEK.

Интересно, что есть некоторые предположения о том, что эти ингибиторы оказывают иммунологическое воздействие в дополнение к прямым противоопухолевым эффектам (63), также проявляют специфическую эффективность в отношении презентации специфичных для опухолей антигенов (64) и повышении функции цитолитических Т-клеток, а также поляризуют микроокружения (65, 66).

Введение иммунореактивных ингибиторов и ТКИ изменило историю лечения прогрессирующей меланомы. В эпоху DTIC, начиная с 1974 по 2011 год, общая трехлетняя выживаемость участников клинического исследования с метастатической меланомой с начала лечения первой линии составляла ~ 13% (5). В 2022 году общая выживаемость за 3 года улучшилась до> 50% (рис. 1).

Потенциал иммунной системы при лечении метастатических солидных опухолей.

За редкими исключениями (например, рак яичка) химиотерапия в качестве изолированных агентов или комбинированных схем оказалась недостаточной для лечения метастатических солидных опухолей. Таргетная терапия часто эффективна в течение месяцев или лет, но она не приводит к полному излечению. Это связано с большим количеством раковых клеток при метастатическом раке на момент постановки диагноза (~ 1 млрд. на грамм) и, следовательно, статистической вероятностью того, что устойчивый к лечению субклон уже существует на момент начала лечения.

Тем не менее, адаптивная иммунная система может взаимодействовать с различными опухолями и опосредовать их устранение. Действительно, это было продемонстрировано на примере меланомы при терапии высокими дозами IL-2, где 5-10% пациентов были вылечены без дальнейшей необходимости в лечении, а самые долгосрочные ответы в настоящее время насчитывают десятилетия (67).

Хотя точная длительность сохранения ответа на терапию анти-CTLA4 и анти-PD-1 при меланоме еще предстоит изучить, последние данные свидетельствуют о том, что выживаемость имеет плато через 2–3 года с продолжающимся ответом через> 8 лет и> 3,5 года после прекращения терапии, соответственно поддерживая лечебный потенциал этих подходов (68, 69). Таким образом, опыт при лечении меланоме показывает способность правильно иммунной системы лечить метастатические солидные опухоли при правильном подходе.

Адъювантная иммунотерапия ипилимумабом была связана с лучшей выживаемостью при меланоме по сравнению с плацебо-контролем пациентов с резецированной меланомой III стадии (узловой) (43).

Совсем недавно адъювантная иммунотерапия ниволумабом или пембролизумабом была связана с лучшей выживаемостью и отсутствием прогрессирования после резецированной меланоме III стадии (или для ниволумаба III / IV). Это подтверждает вероятную эффективность иммунотерапии на начальных стадиях, при небольшом размере опухоли (70, 71).

Среди пациентов, у которых метастатическая меланома лечилась анти-PD-1, предварительное лечение связано с более низкой частотой ответа и ухудшением общей выживаемости, поддерживая потенциал для улучшения реакции, если лечение начато в контексте низкого бремени (72).

Существует несколько гипотез о том, почему иммунотерапия может быть более эффективной с точки зрения как ответа на лечение, так и с точки зрения излечения при нетяжелых формах рака. Первая гипотеза основана на факте о мутациях: большее количество опухолей означает более высокий шанса иметь субклон, обладающий устойчивостью к иммунотерапии, такой как мутация β-2-микроглобулина, устраняющая представление опухолеспецифического антигена (73). Вторая гипотеза основывается на факте о микроокружении: более крупные опухоли с большей вероятностью имеют микроокружение, которое в большей степени подавляет CD8 + Т-клетки, содержит меньше кислорода, больше лактата (74, 75) и больше фибробластов и М2-подобных макрофагов (76), которые представляют собой биохимические и физические (77) барьеры для функционирования Т-клеток.

Несмотря на то, что лечение пациентов имеет низкую степень эффективности при малодифференцированной опухоли, оптимальные сроки начала введения анти-PD-1 еще предстоит установить. Одна точка зрения предполагает, что при резектабельном раке неоадъювантное (т.е. вводимое до операции) начало иммунотерапии может быть более эффективным.

Неоадъювантное ингибирование контрольной точки может обладать большей способностью вызывать распространение эпитопа вместе с опухолью, служащей его собственной «вакциной» с интактными дренирующими лимфатическими узлами, для потенцирования ответов на терапию антителами против PD-1. Однако клинические данные в подтверждение этой гипотезы ограничиваются небольшими сериями случаев (78, 79).

Остается неясным, перевешивают ли эти выгоды риск для пациента в виде осложнений от иммунотерапии и увеличение срока откладывания хирургического лечения. В настоящее время стандарт медицинской помощи заключается в проведении хирургической резекции до проведения иммунотерапии. Однако это может измениться после исследований в данной области.

Применение анти-PD-1 при других опухолях.

Учитывая хорошие исходы у многих пациентов с меланомой, которых лечили ингибиторами иммунной контрольной точки, а также установленную иммуногенность других видов рака кожи, была предпринята попытка ингибирования иммунной контрольной точки ингибиторами PD-1 и / или PD-L1 для многих других видов рака кожи. Эти исследования показывают высокие показатели ответа при раке кожи, которые превосходят опыт лечения других солидных опухолей, как показано на рис. 2.

На NMSC были проведены испытания фазы II при cSCC и MCC. Для cSCC ответ был 47% на анти-PD-1, препарат Цемиплимаб (80). Это привело к его недавнему одобрению FDA. Что касается МСС, ответы на пембролизумаб (56%) (81, 82) и авелумаб (анти-PD-L1; 62%) (83) оба превышают 40% в качестве лечения первой линии. Кроме того, существенно увеличивается общая выживаемость при терапии этими агентами по сравнению с данными, полученными при использовании химиотерапии (82, 84). Реакция на пембролизумаб не зависит от того, индуцируется ли MCC вирусом или ультрафиолетом (82).

Появляются данные о влиянии монотерапии анти-PD-1 на метастатическую BCC, КS и кожную ангиосаркому. Что касается BCC, проспективное исследование включало девять пациентов, из которых четверо (44%) ответили на лечение (20).

Что касается KS, ретроспективный обзор включал девять последовательных пациентов с ВИЧ-ассоциированным KS (шесть объективных респондентов; 67%) (27), а также имелась вторая серия случаев с двумя ответившими пациентами KS. Для кожной ангиосаркомы в одном случае описан положительный ответ (85). Также другие данные в исследованиях подтверждают высокую степень ответа при данных нозологиях, сопоставимую с другими видами рака кожи.

Кожная токсичность ингибиторов контрольной точки

Токсичность ингибиторов иммунной контрольной точки в значительной степени обусловлена ​​широким спектром связанных с иммунитетом нежелательных явлений (от англ. immune-related adverse events, iRAEs), а также с аутоиммунной реакцией к здоровым тканям. Показатели iRAE для ингибиторов иммунной контрольной точки, назначаемые для лечения рака кожи, выглядят аналогично таковым для других злокачественных новообразований, за исключением повышенной кожной токсичности. Национальная сеть по борьбе с раком (от англ. national comprehensive cancer network, NCCN) недавно опубликовало руководство для iRAE и их лечения (86).

Поскольку iRAE могут влиять на многие системы органов (кожу, желудочно-кишечный тракт, легкие, эндокринную систему, кровь, нервную систему и др.), подробное описание всех iRAE выходит за рамки данного обзора, и мы вместо этого сосредоточимся на кожной токсичности.

Кожные iRAE встречаются у одной трети/половины пациентов, получавших ингибиторы иммунной контрольной точки (86).

Высыпания в большинстве случаев являются распространенными. Они представляют широкий спектр клинических проявлений от очаговых до широко распространенных /диффузных, с экзематозным, псориатическим, лихеноидным, эритродермическим и другими вариантами. Сыпь часто зудит. Наблюдалась более выраженная кожная токсичность, включая буллезные дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, синдром Свита и синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) (87–89).

Интересно, что ингибиторы иммунной контрольной точки при меланоме были специфически связаны с развитием гипопигментации / витилиго в 3-25% случаев (рис. 3) (90, 91). О гипопигментации очень редко сообщалось при использовании ингибиторов иммунных контрольных точек для других солидных опухолей, но, по-видимому, она значительно выше при меланоме. Кроме того, гипопигментация встречается исключительно при меланоме в нескольких сериях случаев (92–94).

Считается, что данный факт представляет собой целевое внеклеточное иммунное распознавание сверхэкспрессированных антигенов меланомы на здоровых меланоцитах. Действительно, развитие витилиго было связано с улучшением выживаемости при меланоме после иммунотерапии в ряде небольших исследований и большого мета-анализа (95).

Предикторы ответа и резистентности на лечение анти-PD-1 и другими методами иммунотерапии рака кожи

Определение механизмов устойчивости к иммунотерапии и особенно блокады иммунных контрольных точек, включая как раннюю / первичную, так и позднюю / приобретенную резистентность (73), необходимо для улучшения результатов иммунотерапии при раке кожи и увеличения доли вылеченных пациентов. Становится все более очевидным, что восприимчивость и устойчивость к иммунному блокпосту и иммунотерапии, по-видимому, не могут быть легко предсказаны одним биомаркером. В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании этих механизмов (рис. 4).

Внутриклеточные опухолевые факторы

Предполагается, что многие внутренние свойства опухолевых клеток способствуют повышению чувствительности и устойчивости иммунотерапии.

Антигены. Основное присутствие антигена, видимого для Т-клеток, имеет решающее значение для успеха иммунотерапии, что еще раз подчеркивает важность распознавания компонента эффективного противоопухолевого иммунного ответа Т-клетками. Опухоли с низким TMB в меньшей степени реагируют на иммунотерапию (17), а ускользание опухоли от иммунотерапии опосредовано дифференцировкой и потерей антигена (96).

Презентация антигена Опухоли должны содержать не только антигены для Т-клеток, но и правильно обрабатывать и представлять эти антигены, связанные с основным комплексом гистосовместимости (МНС). Генетические (32, 97) и адаптивные / транскрипционные (98–100) механизмы, приводящие к плохой обработке и / или презентации антигена, часто используются при раке кожи. От этого зависят множественные формы ответа на иммунотерапию, включая устойчивость к анти-PD-1, анти-CTLA4 и Т-клеточной терапии. В настоящее время ведутся активные исследования средств улучшения презентации антигена.

Метаболизм опухолей Опухоли с высоким уровнем метаболизма потребляют большое количество глюкозы и выделяют лактат. Это одновременно истощает CD8 + эффекторные Т-клетки и способствует функционированию Treg (101). Другим внутренним фактором опухолевых клеток является экспрессия поверхностных маркеров, супрессирующих Т-клетки. Было описано, что меланомы и МСС экспрессируют молекулы, которые, как известно, ингибируют CD8 + Т-клетки, включая PD-L1 (6) и CD200 (102, 103), среди прочих.

Т-клеточные факторы

Множественные Т-клеточные факторы были предложены в качестве биомаркеров для прогнозирования ответа на иммунотерапию и результатов лечения пациентов.

CD8 + Т-клетки Количество и характер локализации CD8 + T-клеток (рис. 5), вероятно, предсказывают чувствительность к анти-PD-1 при меланоме, других раках кожи и других солидных опухолях (82, 104). Результаты по клональности Т-клеток неоднозначны, и это не является предиктором (105, 106). Авидность CD8 + Т-клеток против MART-1 (107) и вирусных (108) антигенов была положительно связана с улучшением исходов у пациентов в небольшой серии пациентов с меланомой и VP-MCC, соответственно.

В ноябре 2022 года исследователи использовали одноклеточные технологии для изучения популяций CD8 + Т-клеток у пациентов с меланомой, отвечающих и не отвечающих на терапию. Было идентифицировано подмножество CD8 + T-клеток, экспрессирующих транскрипционный фактор TCF7, который участвует в развитии TSCm (стволовых T-клеток памяти) (109), и который предсказывал реакцию на иммунотерапию (110).

Наконец, очевидно, что тканевая специфичность CD8 + T-клеток может способствовать опухолеспецифическому иммунитету. Действительно, недавние исследования на животных моделях демонстрируют важность тканевых резидентных (в случае кожной меланомы) CD8 + Т-клеток для контроля прогрессирования меланомы (111). Влияние этих факторов на иммунотерапию у людей является областью активного изучения.

CD4+ T-клетки. Фундаментальные исследования1980-х годов показали, что CD4 + T-клетки опосредуют защитный иммунитет против рака (112). Учитывая трудности в изучении CD4+ T-клеток в опухолях человека, роль функционировуания CD4+T-клеток при ответах на терапию PD-1 остается плохо изученной. Один лишь факт инфильтрация CD4 + Т-клетками не дал каких-либо определенных результатов (113).

Тем не менее, у пациентов с меланомой, которые получали неоантиген-специфические вакцины, за которыми в некоторых случаях следовали ингибиторы иммунной контрольной точки, преобладали опухолеспецифические ответы CD4 + Т-клеток, подтверждая вывод о том, что эта подгруппа играет важную роль (55). Необходимо проведение большего количества исследований в этой области.

Tregs. Не удивительно, что Tregs обратно коррелировали с ответом PD-1. Улучшение клинических исходов у пациентов с меланомой, получавших лечение PD-1, коррелировало с относительной нехваткой Tregs у этих пациентов (114).

Другое Сообщалось о ряде других лиганд-рецепторных взаимодействий в качестве модуляторов опухолеспецифических Т-клеток, в том числе с участием ICOS, TIM3, BTLA, A2aR и других (115).

Факторы микросреды

Макрофаги Макрофаги, как полагают, способствуют ингибированию CD8 + T-клеток посредством взаимодействий PD-L1-PD-1, передачи сигналов CTLA4, продукции цитокинов и других факторов (116).

Роль макрофагов в устойчивости и восприимчивости к PD-1 еще предстоит определить. Вклад макрофагов, вероятно, является сложным в том смысле, что пациенты с большим количеством экспрессирующих PD-L1 макрофагов могут с большей вероятностью отвечать на терапию анти-PD-1, тогда как компартменты макрофагов расширяются и переполяризуются во время ответов на иммунотерапию в доклинических исспытаниях (117, 118).

Роль макрофагов в других раках кожи менее четко определена. Сообщалось, что макрофаги вызывают иммуносупрессию, так и коррелируют с положительными Т-клеточными ответами при МСС. О влиянии макрофагов на чувствительность к PD-1 при МСС и cSCC не сообщалось (103, 118).

Фибробласты Связанные с раком фибробласты (от англ. Cancer-associated fibroblasts, CAF) составляют значительную часть стромы при большинстве раковых заболеваний кожи, включая меланому. Было показано, что эти фибробласты вносят вклад в иммуносупрессивную микросреду посредством продукции хемокинов и производства внеклеточного матрикса (от англ. extracellular matrix, ECM) (119, 120). Доклинические исследования показали значительный вклад CAF в резистентность к PD-1 при меланоме (121). Об исследованиях на людях пока не сообщалось.

Дендритные клетки и клетки Лангерганса Дендритные клетки и клетки Лангерганса способствуют опухоль-специфическому иммунитету посредством перекрестной презентации антигена. Этот факт использовался при разработке местного имиквимода (агонист TLR7), который был одобрен FDA для BCC (122). Недавно было продемонстрировано, что эти клетки положительно влияют на чувствительность к анти-PD-1 как на мышиной модели, так и при меланомах у человека (123).

Эндотелиальные клетки Эндотелиальные клетки могут снижать иммунный ответ, ограничивая функционирование CD8 + Т-эффекторных клеток.

Натуральные киллеры (NК) Периферические NK были связаны с клинической эффективностью терапии с использованием ингибиторов IL-2, интерферона-α (124) и PD-1 при меланоме человека (123). Кроме того, меланомы у мышей, лишенные мышиного эквивалента HLA-E, ингибиторы функции NK, сверхэкспрессируемого меланомой человека (125), не развивают резистентность к PD-1 (126), и было показано, что MCC сверхэкспрессирует HLA -Е во время ускользания от иммунотерапии (99). Это подтверждает модель, в которой антигенспецифические Т-клетки и NK-клетки взаимодействуют для избавления от опухолей, причем NK-клетки необходимы для уничтожения клонотипов опухолей, которые утратили экспрессию HLA класса I.

Вывод Рак кожи является высокоиммуногенным вследствие наличия опухолевых антигенов, мутаций и / или экспрессии вирусных генов. Как следствие, опухоли кожи избегают иммунный клиренс, и поэтому иммунотерапия, которая ослабляет иммунные реакции, чрезвычайно эффективна. Меланома является солидной опухолью.

Иммунотерапия при данной патологии была эффективна. Другие виды рака кожи лечатся таким же успешным способом с помощью ингибиторов анти-PD-1 иммунных контрольных точек, что подтверждает их основную иммуногенность. Тем не менее, несмотря на большой прогресс, большинство пациентов не излечиваются этими методами лечения. Барьеры на пути эффективности иммунотерапии включают в себя некоторые факты касательно Т-клеток и микроокружения. Продолжаются многообещающие исследования этих механизмов. Комбинированные схемы лечения дают надежду на повышение частоты ответов и увеличение продолжительности успешного ответа.

Опдиво

Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.

В 2014 году этот препарат получил статусы: «принципиально новое лекарственное средство», «орфанный препарат», «ускоренное рассмотрение». Ниволумаб, так же, как и Кейтруда, был одобрен по ускоренной процедуре.

Как работает Опдиво?

По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.

В каких случаях планируется применять Ниволумаб?

Показания к применению препарата:

• прогрессирующая неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
• меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.

Насколько эффективен Ниволумаб?

Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.

Безопасность

Также было проведено исследование, во время которого оценивалась безопасность препарата. 268 больных получали Ниволумаб, 120 — классическую химиотерапию. Наиболее распространенные побочные эффекты, отмечавшиеся у больных, принимавших Опдиво: зуд, кожная сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, задержка жидкости в организме (отеки). Редко отмечаются тяжелые нарушения со стороны легких, толстой кишки, печени, почек и желез внутренней секреции. Эти побочные эффекты связаны с действием препарата на иммунитет (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/releases/287399.php).

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года. Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как действует Ервой?

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит. При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул. Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году. Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF. BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста. В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

• избыточное деление клеток;
• ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Показания к применению

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли. Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Узнать точную стоимость лечения

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF. Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

• больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
• меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
• меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Когда применяется Дабрафениб?

Показания к применению препарата:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы. Выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, оказалась существенно выше. В 2014 году ученые опубликовали обновленные результаты исследования. В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

«Евроонко» сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Иммунотерапия интерфероном при меланоме

Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:

1. При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10–20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
2. В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.

Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.

Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым «эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Иммунная толерантность

Активное разделение патологических клеток новообразований, а также их стремительное распространение может послужить предпосылкой к возникновению меланомы. Иммунная система здорового человека обеспечивает возможность защищать организм от развития различных онкологических патологий. Однако в некоторых случаях иммунитет не способен справиться со своей задачей, вследствие чего происходит образование злокачественных новообразований.

В процессе жизнедеятельности опухоли раковые клетки ещё больше подавляют иммунную систему. Это приводит к тому, что иммунитет лишается способности распознавать раковые клетки, воспринимая их, как нормальные. Данное состояние в медицине получило название «иммунная толерантность».

Отзывы об иммунотерапии при меланоме в «Евроонко»

Мне удаляли родинку в салоне. Это не первая родинка которую я удаляла, так что волноваться было вроде не о чем. А оказалось, что это меланома. Точнее не известно, была ли меланомой сама родинка, но эта процедура (криодеструкция) её как бы разбудила. В клинике, конечно, мне рассказали, какое «умное» решение я тогда приняла, но ничего не поделаешь. Хуже всего то, что самой отделённой родинки не осталось — она же была разрушена. Это на заметку хозяйкам, которые доверяют такие процедуры косметологам. Никогда так не делайте.

Показать полностью »

Только больница. Там эту родинку отправят на исследование и скажут о ней всё. Так вот, лечить мне хотели химией. То есть не то, что хотели, а доктор сказала, что точно надо будет проводить химиотерапию. На всякий случай я обратилась в частную клинику, и там мне прямо с порога сказали, что никакой химиотерапии делать нельзя. Она работает только в 10% случаев, а ущерба для организма в десять раз больше чем пользы. Теперь есть препараты иммунотерапии. Это когда организм и сам может справиться, только ему надо помочь. Они есть ещё не во всех больницах, поэтому в предыдущей мне и назначали химию. Но это, что называется, по-старинке. А вот на иммунотерапию я согласилась и приняла решение лечиться здесь. И не зря, как видите. Чувствую себя прекрасно. Само лечение было не сказать чтобы тяжёлым — мне удалили участок кожи, с которого я удаляла родинку (сейчас под лопаткой просто очень светлое пятно с такой тонкой кожей на фоне моего многолетнего загара). А потом препарат. Результат, чтоб не сглазить, наилучший. По последним анализам, болезнь ушла. А вот загорать и кое-что есть мне всё ещё нельзя. Да уже как-то и не хочется, после таких приключений. Не думаю о том, что случилось бы, если бы не эти великие доктора. И никому не советую много думать — просто ищите решения и они найдутся.

Запись на консультацию круглосуточно
+7+7+78

Основные причины развития меланомы

Воздействие солнечного излучения

Ультрафиолетовое излучение является самой распространенной причиной развития рака кожи. Пребывание на открытом солнце длительное время без использования специальных солнцезащитных средств, а также посещение солярия часто служит толчком для развития меланомы.

Наследственность

Люди, у родственников которых была диагностирована меланома, находятся в зоне повышенного риска и должны регулярно проходить осмотр у дерматолога для предупреждения развития онкологии, а также заботиться о здоровье кожи и избегать ее повреждений.

Травмы пигментных или родимых пятен

Больше чем в половине случаев грубое повреждение родинки (например, порез бритвой) является основной причиной перерождения нормальных клеток родинки в злокачественные.